Project Summary The objective of this research proposal is to develop new catalytic protocols for the direct C?H functionalization of aromatic compounds. Aromatic compounds are central motifs in the vast majority of therapeutics and simple methods for their further elaboration are always in demand. The goal of this research program is to generate new synthetic tools for biomedical researchers to be able to derivatize lead aromatic-containing therapeutics in order to assemble libraries of drug candidates for further evaluation. This proposal describes the use of organic dyes as catalysts to enable over a dozen new chemical transformations. The value of the proposed synthetic methods is the ability to utilize aromatics that are not pre-oxidized, allowing for greater flexibility in the types of aromatic structures that can be employed. We predict that this research program will enhance the synthetic capabilities of medicinal chemists to explore greater chemical space in the development of small molecule therapeutics.

DESCRIPTION (provided by applicant): The primary aim of the proposed study is to meet the urgent need for theory-driven, empirically- informed, effective, and sustainable HIV prevention and care approaches for the unprecedented numbers of perinatally HIV-infected (PHIV+) youth in South Africa (SA). This study aims to 1) increase our understanding of behavioral and health risk in this emerging population, and 2) to examine the impact of a family/household-level intervention, the VUKA Family Program (VUKA), to promote youth overall health and mental health, and reduce behavioral risk. Informed by Social Action Theory, (SAT); and the PRISM (Practical, Robust Implementation and Sustainability Model) theoretical framework, VUKA is a cartoon-based intervention developed with intensive input from SA investigators, graphic artists, medical staff, adult caregivers and HIV+ adolescents. This application is built upon a long-standing collaboration among US and SA researchers and clinicians and the SA Department of Health (SADOH). We propose a full-scale randomized controlled trial (RCT) to examine the effectiveness, implementation, and integration processes associated with VUKA with a sample of 360 PHIV+ early adolescents (9 to 14 years of age) registered at 4 publicly financed pediatric HIV clinics in KwaZulu Natal, a SA province with one of the highest HIV seroprevalence rates. Youth and their family members will be randomly assigned to one of two study conditions: 1) VUKA or; 2) standard of care. A 3-wave experimental research design with assessments at baseline, 3 month (posttest) and 12 month follow-up from baseline will be employed to address the following Specific Aims. Aim #1 (Primary): To identify the behavioral (e.g., ART adherence, engagement in sexual and drug use behaviors), health (e.g., level of viremia, general health), and psychosocial (e.g mental health, connection to protective adult resources, social decision-making skills) risks of the emerging population of PHIV+ youth in South Africa, guided by our SAT model (Figure 1) and based on baseline data collected as part of the proposed RCT. Aim #2 (Primary): To examine the impact of VUKA on youth behavioral, health and psychosocial outcomes relative to those who receive standard care within South African public medical clinics. Aim #3 (Secondary): To investigate how outcomes are mediated by theoretical constructs in our SAT model (self-regulation, social/family regulation, and contextual factors); Aim #4 (Secondary): To elucidate multi-level factors guided by PRISM that influence implementation, and integration of VUKA (e.g. staff delivery skill, perceptions of burden, clinic organizational challenges, time and space constraints) in publicly funded, pediatric HIV care sites in KwaZulu-Natal, SA). PUBLIC HEALTH RELEVANCE: The primary aim of the proposed study is to meet the urgent need for theory-driven, empirically- informed, effective, and sustainable HIV prevention and care approaches for the unprecedented numbers of perinatally HIV-infected (PHIV+) youth in South Africa. With one of the highest HIV prevalence rates in the world, communities within KwaZulu-Natal and the South Africa Department of Health are severely challenged to meet the complex needs of a growing number of surviving perinatally HIV-infected youth who must now cope with HIV as a chronic, highly stigmatized, and transmittable illness. VUKA is an example of a much needed comprehensive intervention to address health, mental health and behavioral outcomes, with the potential to significantly advance HIV science and practice for PHIV+ youth in Africa.

Хромосомная организация ядерного генома является одной из основных характеристик эукариотических организмов.Изменчивость диплоидного числа хромосом огромна,у амниот это значение варьирует от 6 до 142.Более того,некоторые линии амниот,очевидно,гораздо более вариабельны,чем другие.Однако,несмотря на десятилетия исследований,причины этой изменчивости и ее неравномерное филогенетическое распределение все еще в значительной степени неясны.Текущий проект будет направлен на решение этой проблемы путем сочетания углубленного филогенетического анализа данных,полученных методами классической цитогенетики(количество и морфология хромосом)в сочетании с молекулярно-цитогенетическим и геномным подходами у амниот.Эта уникальная комбинация позволит нам проверить общие гипотезы,построенные на основании анализа филогенетических данных,и подробно изучить эволюционные последствия воздействия хромосомных перестроек,особенно с участием микрохромосом,в тщательно отобранных линиях чешуйчатых с хорошо изученными филогенетическими отношениями.

В проекте будут исследованы закономерности формирования тонких органических слоев на поверхности гранулированных магнитных частиц, получаемых механическим измельчением порошка железа в растворах полимеров с добавками поверхностно-активных веществ. Получаемые в результате такой обработки анизотропные по форме магнитные частицы могут быть в дальнейшем использованы в качестве наполнителей магнитодиэлектрических композитов для различных СВЧ приложений. Введение поверхностно-активных веществ в среду измельчения позволяют варьировать структурно-фазовый состав, размер и форму частиц, а добавки полимеров способствует формированию на поверхности металлических частиц хемосорбционных слоев, химически совместимых с полимерной диэлектрической матрицей. Комплексные исследования объема и поверхности металлических частиц будут включать изучение структурно-фазового состава и морфологии частиц, атомной и электронной структуры, а также молекулярной ориентации формируемых органических слоев. Планируемые исследования позволят установить общие закономерности формирования химической структуры хемосорбционных слоев и стать основой для разработки новых подходов к синтезу конструкционных наноматериалов с уникальными свойствами.

LS・FTLDの原因となるRNA結合タンパク質、FUSおよびTDP43の欠失によるシナプス関連タンパク質の発現、及びシナプス機能への影響の解析を行った。 これまでに、FUSがシナプス伝達、及び可塑性に重要な役割を担うAMPA型グルタミン酸受容体サブユニットGluR1の発現を制御することを明らかにした。さらに、FUSはGluR1 mRNAの3’UTRに直接結合し、GluR1 mRNAの発現レベルを転写後において調節することを明らかにした。また、FUSはポリ(A)結合タンパク質PABPC1、及びポリ(A)を短くする酵素（デアデニレース）PAN2を含む因子と複合体を形成することが分かり、mRNAのポリ(A)の長さを調節することでGluR1 mRNAの安定性を制御するという新規な分子メカニズムをもつことが示唆された。さらに、FUS欠失により、培養神経細胞においてシナプス伝達が低下することを、電気生理学的解析（mEPSCの測定）により明らかにし、この異常がGluR1発現レンチウィルスの導入により回復することを明らかにした。これらの結果はこれまでほとんど解析されていなかったFUSのシナプスにおける生理的機能の解明に重要な示唆を与えるものと考えられ、ALS/FTLDの病態解明においても重要な知見と考えられる。 一方、TDP43はこれまでの解析で、やはりシナプス機能に非常に重要な役割を担うPSD-95の発現を制御することが明らかになった。この発現調節は時期特異的であり、海馬初代培養細胞の2週以降という成熟期において観察された。この他にも、TDP43の欠失によりシナプスの活動依存的因子Arcやリン酸化Erkの恒常的な亢進といった現象が観察された。これらはシナプス可塑性に重要な因子であり、今後、TDP43がどのようにこれらの因子を調節するのか、またその生理的影響について解析を行う。