项目来源

国家自然科学基金(NSFC)

项目主持人

陆斌

项目受资助机构

青岛大学

立项年度

2020

立项时间

未公开

项目编号

82002642

研究期限

未知 / 未知

项目级别

国家级

受资助金额

24.00万元

学科

医学科学-肿瘤学-肿瘤代谢

学科代码

H-H18-H1807

基金类别

如何查看？

关键词

糖酵解 ; 胶质瘤 ; 脱氧鬼臼毒素 ; 多聚ADP-核糖聚合酶-1 ; 活性氧 ;

参与者

未公开

参与机构

未公开

项目标书摘要：脱氧鬼臼毒素(DPT)因具有抗肿瘤、抗病毒、抑制炎症反应等生物活性而受到广泛关注。本项目前期成果表明DPT可通过诱导大量活性氧(ROS)的产生导致胶质瘤细胞发生PARP-1依赖的死亡方式，即Parthanatos。预实验新发现DPT可抑制胶质瘤细胞糖酵解，但其具体机制尚不清楚。因此，本项目拟从体内及体外两个角度进行研究:(1)DPT激活PARP-1抑制胶质瘤细胞糖酵解的作用。(2)PARP-1通过合成PAR结合并抑制糖酵解关键酶HK2、PKM2的机制。(3)活性氧(ROS)积聚促进DPT诱导的胶质瘤细胞糖酵解障碍的机制。本项目期待为DPT应用于临床抗肿瘤治疗提供新的理论依据。

Application Abstract: Deoxypodophyllotoxin(DPT)has attracted wide attention because of its biological activities such as anti-tumor,anti-virus and anti-inflammation.The previous results of this project showed that DPT could induce the production of a large number of reactive oxygen species(ROS)to cause the occurrence of PARP-1 dependent death mode of glioma cells,namely Parthanatos.Preliminary experiments have found that DPT can inhibit glycolysis of glioma cells,but the specific mechanism is still unclear.Therefore,this project intends to study in vivo and in vitro:(1)DPT activates PARP-1 to inhibit glycolysis of glioma cells.(2)The mechanism of PARP-1 inhibits the key glycolytic enzyme HK2 and PKM2 via synthesizing PAR which could bind to HK2 and PKM2.(3)The mechanism that accumulation of reactive oxygen species(ROS)promote the glycolysis disorder induced by DPT in glioma cells.This project is expected to provide a new theoretical basis for the application of DPT in clinical antitumor therapy.

项目受资助省

山东省

项目结题报告(全文)

肿瘤细胞特别是恶性肿瘤细胞最显著的能量代谢特点是即便在氧供应充分的条件下也主要由糖酵解获取能量，即Warburg效应，这也是科学家们一直渴望能够利用的一个癌细胞代谢特征。天然小分子化合物脱氧鬼臼毒素(Deoxypodophyllotoxin,DPT)具有抗肿瘤、抗病毒、抑制炎症等生物活性，本项目前期成果表明DPT可通过诱导大量活性氧(ROS)的产生导致胶质瘤细胞发生PARP-1依赖的死亡方式即Parthanatos,前期预实验又发现DPT可抑制胶质瘤细胞糖酵解但其分子机制尚不清楚。本项目中，我们通过体外胶质瘤细胞培养及构建BALB/C裸鼠皮下胶质瘤模型，运用细胞生物学及分子生物学实验手段，阐明了DPT抑制胶质瘤细胞糖酵解的分子机制。我们主要发现:(1)DPT可抑制胶质瘤细胞的糖酵解并能抑制胶质瘤细胞的侵袭迁移。PARP-1抑制剂和抗氧化剂可逆转DPT诱导的胶质瘤细胞糖酵解障碍。(2)DPT作用于胶质瘤细胞后诱导大量活性氧产生激活PARP-1生成PAR聚合物,PAR与糖酵解关键酶HK2、PKM2结合抑制其功能进而抑制糖酵解。同时还发现HK2与PKM2被PAR结合抑制后促使胶质瘤细胞活性氧积聚增多进一步促进糖酵解障碍。(3)通过构建BALB/C裸鼠荷胶质瘤模型，证实DPT在体内也可下调糖酵解关键酶HK2和PKM2的表达，抑制糖酵解产物的产生。通过本项目，我们明确了DPT作用于胶质瘤细胞通过诱导大量活性氧的产生激活PARP-1产生毒性PAR聚合物,PAR与糖酵解关键酶HK2、PKM2结合抑制糖酵解的分子机制。这有助于我们探索以PARP-1、HK2、PKM2为靶点的胶质瘤治疗新方案，还为脱氧鬼臼毒素尽早设计成为新型小分子抗肿瘤药物提供了理论依据。