项目来源

国家自然科学基金(NSFC)

项目主持人

高艳锋

项目受资助机构

郑州大学

项目编号

U1604286

立项年度

2016

立项时间

未公开

项目级别

国家级

研究期限

未知 / 未知

受资助金额

215.00万元

学科

联合基金领域-人口与健康领域

学科代码

L-L02

基金类别

联合基金项目-重点支持项目-NSFC-河南联合基金

关键词

食管鳞癌 ; 突变抗原 ; 免疫微环境 ; 免疫治疗 ; Esophageal squamous cell carcinoma ; immune microenvironment ; neoantigen ; immunotherapy

参与者

李印；石超；吴亚红；孙海波；郑燕；刘士磊；闫中义；周秀曼；王鸿飞

参与机构

河南大学；北京大学

项目标书摘要：食管癌是世界上常见的导致死亡的六大恶性肿瘤之一，太行山区是全世界高发的地区之一，并且以食管鳞癌为主，因此，研究其发病机制和防治策略具有重要意义。在早期的病因学研究结果指导下，该地区的生活环境和生活习惯得到了很大的改善，但发病率仍处于一个很高的水平。近年来外显子测序的结果表明食管鳞癌组织中存在大量的高频突变，这些突变的积累使得该地区食管癌的防控形势更加严峻。因此，研究食管鳞癌组织的微环境显得至关重要。本项目拟通过高通量测序等方法系统的研究食管鳞癌组织免疫细胞亚群的时空分布规律，发现对于食管鳞癌的发生起关键作用的免疫细胞亚群和相关分子，并且分析这些因素与病人预后之间的关系，发现重要的干预靶点；此外，通过对食管鳞癌组织高频突变靶点的分析，发现和鉴定突变抗原中潜在的免疫优势表位；最后，通过小鼠诱发食管癌模型探讨免疫干预的可行性。本项目将为食管鳞癌的诊断、预后评价和免疫干预提供重要的理论依据。

Application Abstract: Esophageal cancer is the sixth most lethal cancer worldwide.The highest incidences are in the Taihang Mountains of north-central China,in which most cases are esophageal squamous cell carcinoma(ESCC).Therefore,it is very important to study the development and prevention strategy.According to the research works performed during the last decades,the environmental factor and dietary habits were changed a lot,along with the decrease of the incidence ratio.But the incidence ratio is still very high.Recently,the research work by using whole-exome sequencing indicated that there are a lot of high frequency mutations in ESCC.The accumulation of these mutations make it more urgent to develop novel prevention strategies.Therefore,it is very important to elucidate the microenvironment of ESCC.In this project,we proposed to study the spatiotemporal dynamics of the intratumoral immune cells,discover the key immune cell subsets and related molecule,and analyze the relationship between these dynamics and the patients'prognosis.By these work,the immune prevention targets will be identified.We are also planned to analyze the mutation targets to identify the potential epitopes.Finally,the immunotherapy impact of these targets and epitopes will be investigated in mouse model.Our project will provide fundamental evidence to the diagnosis,prognosis evaluation and immunotherapy of ESCC.

项目受资助省

河南省

项目结题报告(全文)

食管鳞癌是中国高发的恶性肿瘤之一，解析其微环境中细胞亚群的动态变化、以及寻找潜在的治疗靶标及开发新的治疗策略至关重要。本项目通过对食管鳞癌临床样本的表达谱芯片分析，确定了主要的43种细胞亚群的动态变化，以及与病理分期、生存期和预后之间的关系。结果表明，巨噬细胞可以通过趋化因子CCL18与受体PITPNM3作用促进食管鳞癌的进展;TDO2通过激活AKT/GSK-3β/IL-8信号通路促进增殖、迁移和集落形成并促进M2巨噬细胞极化；食管鳞癌组织中激活的M1巨噬细胞可以通过分泌IL-36α,刺激NK细胞和CD8+T细胞的活化和浸润，抑制肿瘤的进展。食管鳞癌组织中存在一群CD103+组织居留CD8+T细胞,CD103+CD8+TILs与ESCC患者的整体生存呈正相关；该群细胞高表达PD-1/TIGIT/LAG-3/TIM-3等免疫检查点分子，与PD-1抗体的疗效相关。利用噬菌体展示肽库，筛选得到了针对PD-1和LAG-3的环肽阻断剂以及针对TIGIT的D肽阻断剂;CD47的靶向肽可阻断CD47与SIRPα相互作用，利用肿瘤组织中巨噬细胞的吞噬作用，与放疗联合起到协同抗肿瘤作用。通过对外显子测序数据的分析，我们针对食管鳞癌中高频突变抗原，筛选得到了针对食管鳞癌组织高频突变位点的HLA-A2限制性新表位TP53-G245S236-246 和TP53-G245S236-246,其在体内外诱导较强的免疫活性。构建了针对HLA-A2表位肽的预测方法POTN,与现有的多个方法相比，预测的准确率得到明显的提升。