Facteurs environnementaux et génomiques associés au développement du mélanome oculaire
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Contexte:Le mélanome de l’uvée(MU)est le cancer de l'œil le plus fréquent et le plus mortel chez l'adulte.Il se développe à partir des cellules pigmentaires appelées mélanocytes qui sont responsables de la photoprotection.Le MU est caractérisé par des mutations pilotes spécifiques dans le GNAQ/11,mais ces mutations existent également dans la plupart des naevus oculaires bénins,ce qui signifie qu'une aberration cellulaire supplémentaire est nécessaire pour la tumorigenèse.Il est donc crucial d'identifier les facteurs qui pourraient transformer ces nævus en MU afin de pouvoir développer des stratégies de prévention.Bien qu'il ait été prouvé que le rayonnement ultraviolet est un facteur environnemental causal du mélanome cutané par le biais de dommages à l'ADN,il est largement filtré par le cristallin et la cornée.En revanche,la lumière bleue(LB)peut atteindre l'arrière de l'œil(choroïde),où se produisent la plupart des MU.En effet,des études ont identifié la lumière bleue comme l'un des principaux facteurs de risque de développement du MU,mais les mécanismes sont inconnus.À l'heure actuelle,aucun mélanocyte choroïdien normal ou de type naevi que provenant de yeux humains n'est disponible dans le commerce pour étudier le rôle combiné des mutations du conducteur et de l'exposition à la LB sur la formation des MU.En outre,alors que des études approfondies ont caractérisé les facteurs sécrétés par les cellules cancéreuses dans la préparation du"homing"de la colonisation des cellules cancéreuses dans des organes distants,cela n'a pas été bien étudié dans le MU,une tumeur maligne qui montre un organotropisme remarquable vers le foie.
Objectifs:
1.Générer des mélanocytes normaux et mutés par le GNAQ à partir de yeux de donneurs humains et étudier le rôle de la mutation et de l'exposition à la LB dans ces modèles précancéreux et les lignées cellulaires du MU.
2.Évaluer le profil sécrétoire de ces cellules(mélanocytes normaux et mutants ainsi que cellules MU,avec ou sans exposition à la lumière bleue)et étudier le rôle de leur sécrétome sur les cellules stromales du foie.
Hypothèse:Nous émettons l'hypothèse que la LB conduit au développement et à la progression du MU,et que la LB filtrante peut atténuer les dommages à l'ADN et diminuer la sécrétion de facteurs sécrétoires pro-tumorigènes.
Impact:Cette étude déterminera si le blocage du filtrage des LB peut atténuer la progression de la malignité des cellules et pourrait donc avoir un impact sur la prévention du développement des MU,en particulier pour la population à haut risque,ou sur le ralentissement de la progression de la maladie chez les patients atteints du MU.