Na,K-ATPase 저해단백질인 TCTP 과발현에 의한 암발병과 차별화되는 고혈압 특이적 발병 기전 연구
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혈관평활근 세포 및 암세포를 이용하여 Na,K-ATPase 저해단백질인 translationally controlled tumor protein(TCTP)에 의한 암과 차별화되는 고혈압 특이적 신호전달체계를 규명함으로서 신규작용기전을 갖는 TCTP 고혈압치료제 개발에 적용하기 위함
심장에서는 강심작용이 있는 ouabain은 Na,K-ATPase를 저해해서 Src,MAPK,NF-kB등을 활성화시켜서 심비대증 현상과 이온농도 변화로 인한 고혈압을 일으킨다고 밝혀졌다.본 연구실에서는 최초로 TCTP가 HeLa 세포에서 Na,K-ATPase의 작용을 저해하는 세포내 인자임을 발견하였으며,TCTP을 과발현하는 형질전환마우스를 제작하여 TCTP 과발현에 의해서 고혈압이 유발됨을 밝혔다(J.Biol.Chem.2004,279,49868-49875/국내특허등록,미국,유럽,일본 특허출원/J.Mol.Cell.Cardiol,2008,44,151-159).한편 프랑스 Telerman 그룹은 악성암세포에서 TCTP가 과발현 되어 있음을 발견하였고 TCTP가 과발현 되면 암전이가 잘 된다고 발표하였으나 그 기전에 대해서는 아직 밝혀진 바가 없다.본 연구팀은 ras나 myc과 같은 oncogene collaborator의 존재 유무에 따라 TCTP 과발현에 의한 신호전달 차이가 생기며 이로 인해 TCTP 과발현은 고혈압을 유발할 수도,암전이를 유발할 수도 있다는 가설을 갖고 연구하고자 한다.본 연구에서는 TCTP 과발현으로 인한 암전이 기전과 차별화되는 고혈압 특이적 작용기전을 규명함으로서 TCTP을 타겟으로 하는 고혈압 치료제 개발을 위한 실험적 증거를 제시하고자 한다.본 연구결과는 고혈압 치료제 개발에 매우 유용하게 사용될 뿐 아니라 부수적으로 TCTP 과발현에 의한 암전이 현상도 설명되므로 암전이 저해제 개발 연구에도 매우 유용하게 사용될 수 있다는 점에서 파급효과가 매우 큰 연구라고 사료된다.구체적인 내용은 다음과 같다.1.1차년도에는 TCTP 형질전환마우스 혈관평활근세포에서의 고혈압 유발기전 탐색하고 TCTP의 oncogene collaborator 및 고혈압 유발기전과의 관련성을 연구할 예정이다.TCTP 형질전환 마우스 혈관에서 분리한 혈관평활근세포의 primary culture 확립하고,혈관평활근세포내에서 증가된 Ca++에 의해 활성화되는 신호전달 pathway을 탐색하고,또한 정상세포주에 ras-like,myc-like oncogene의 존재유무에 따른 TCTP 과발현이 EGFR,src,ras,ERK,MAPK 등의 pathway와 migration,proteolysis,translocation,MMP등의 발현에 어떤 변화를 주는지 관찰한다.2.2차년도에는 TCTP에 의한 암과 차별화되는 고혈압 특이적 신호전달 탐색하고자 하며,HTS을 위한 TCTP 과발현 세포주을 개발할 예정이다.Oncogene collaborator의 존재 유무시 다양한 신호전달 저해제를 처리해서 TCTP관련 신호전달 pathway을 관찰하며 TCTP 과발현시 암과 차별화 되는 고혈압 특이적 신호전달을 혈관평활근 세포를 이용해 다시 확인하며,또한 TCTP 과발현 세포주를 개발하여 고혈압 특이적 신호전달을 차단하는 저해제 스크리닝 시스템 확립한다.
-고혈압 특이적 신호전달 체계 관련 단백질 양상의 database 구축-부수적인 암전이 기전의 이해를 도모-새로운 심혈관계 drug target을 제공함으로서 신약개발의 토대를 형성-산업재산권 및 그의 기술이전 발생 가능-고혈압 동물모델 제시 및 질환 치료제 개발을 위한 연구모델 제시-생리적 현상의 조절규명에 관한 연구를 통해 임상 연구 가능성 제시