项目来源

河（略）然（略）金

项目主持人

宋（略）

项目受资助机构

郑（略）

立项年度

2（略）

立项时间

未（略）

项目编号

2（略）0（略）0（略）

项目级别

省（略）

研究期限

未（略） （略）

受资助金额

未（略）

学科

医（略）

学科代码

未（略）

基金类别

杰（略）科（略）

关键词

G（略）D（略）缺（略）梗（略） （略）细（略） （略）+（略） （略）s（略）m（略）c（略）b（略） （略）a（略）i（略）;（略）1（略）c（略）s（略）C（略）T（略）l（略）

参与者

未（略）

参与机构

郑（略）第一附属医院

项目标书摘要：摘要（略）脑中的免疫环境由众（略）相互作用、相互调节（略）阻塞导致组织缺氧、（略）程即刻从血管内开始（略），濒死和死亡细胞释（略）系统，损伤相关分子（略）的最主要信号，这些（略）识别受体，启动启动（略）应答，外周固有免疫（略）核—巨噬细胞)和适（略）、T细胞)被大量募（略）脑组织和损伤区域血（略）能下降，表达高水平（略）伤。在缺血性脑梗死（略）细胞数量显著升高，（略）因此，免疫系统与缺（略）切相关。Gasde（略）D)蛋白介导的细胞（略）发生有着重要作用，（略）泛参与缺血性脑梗死（略）称细胞炎性坏死，是（略）ses、并伴随着炎（略），在形态学上与细胞（略），其特征性表现为细（略）致细胞肿胀裂解，并（略）白细胞介素-1β(（略）-1β,IL-1β（略）细胞焦亡可通过多种（略）发展过程，抑制细胞（略）神经保护策略。焦亡（略）样受体热蛋白结构域（略）ike recep（略） protein （略）ciated pr（略）P1)、NLRP3（略）元中高表达，当脑缺（略）化的炎症小体会激活（略）诱导细胞发生焦亡，（略）伤。GSDMD蛋白（略），巨噬细胞、中性粒（略）形成细胞和肠上皮细（略）并可发生GSDMD（略）亡在缺血性脑梗死中（略）细胞中，针对外周免（略）不明确。抑制GSD（略）1β等细胞因子的分（略）1家族的重要成员之（略）免疫细胞间相互作用（略）、刺激B细胞增殖、（略）皮促凝血活性、诱导（略）的主要生物学特性。（略）疫疾病中，抑制NL（略）-1β的分泌可以抑（略）从而对疾病的发生发（略）DMD在缺血性脑梗（略）用尚不清楚。目的:（略）AO模型，利用药物（略）分析、免疫荧光、流（略）技术，研究GSDM（略）缺血性脑梗死外周免（略）统性Gsdmd敲除（略）sdmd敲除小鼠M（略）竭实验和流式细胞分（略）D对缺血性脑梗死后（略）机制。3.通过系统（略）鼠、条件性髓系细胞（略）md敲除小鼠，利用（略）分析等技术，研究研（略）MD蛋白对CD4+（略）。方法:1.检测W（略）SDMD、casp（略）-1β和IL-18（略）T小鼠MCAO后各（略）表达水平和脑中单核（略）察脑中焦亡细胞的规（略）GSDMD蛋白后观（略）学及病理改变。4.（略）照小鼠MCAO后脾（略）。5.评估中性粒细（略）月预后的预测价值。（略）-小鼠MCAO模型（略）测炎症水平。7.观（略）-5天脑、脾脏、血（略）单核细胞的变化规律（略）小鼠与WT小鼠后脑（略）性粒细胞及单核细胞（略）抗Ly6G抗体小鼠（略）dmd 基因敲除小（略）血液及骨髓中的中性（略）祖细胞(BM、CM（略）.比较Gsdmd-（略）AO后脑和脾脏中C（略）T细胞、效应T细胞（略）)的水平。10.比（略）与WT小鼠MCAO（略）及树突状细胞中MC（略）细胞水平。11.R（略）O后Gsdmd-/（略）11b+细胞和CD（略）qRT-PCR验证（略）利用骨髓移植实验及（略）Gsdmd小鼠，比（略）胞不表达GSDMD（略）后的神经功能、病理（略）3.比较条件性髓系（略）敲除小鼠和同窝对照（略）后脾脏中CD4+T（略）果:1.TTC染色（略）功构建小鼠MCAO（略）显示MCAO后第3（略）、caspase-（略）18的表达水平升高（略）焦亡信号被激活。脑（略）CAO后脑中GSD（略）手术组增多。3.M（略）的肝脏、脾脏和肾脏（略）平明显高于脑干及脑（略）胞周围有大量GSD（略）pase-1+细胞（略）脑中CD11b+L（略）焦亡水平明显升高(（略）白印迹分析显示，双（略）-N 32 kDa（略）。与对照组小鼠相比（略）低了MCAO小鼠的（略）0.05),减小的（略）),改善梗死区周围（略），以及尼氏小体和细（略）硫仑小鼠脾脏中中性（略）树突状细胞以及表达（略）物的CD11b+和（略）鼠减少(P<0.0（略）胞、B细胞、NK细（略）细胞无明显改变。6（略）c回归分析显示，中（略）个月不良结局显著相（略）核细胞无显著相关性（略）鉴别变量为中性粒细（略）md基因敲除小鼠,（略）小鼠相比,Gsdm（略）丢失和细胞间隙更小（略）ISA结果显示,G（略）MCAO后第3天外（略）-6和TNF-α的（略）)。8.WT小鼠脑（略）在第1天增加，并在（略）.05),Ly6C（略）MCAO后1-5天（略）Clo单核细胞在M（略）变化。Gsdmd-（略）和炎性Ly6Chi（略）05),抗炎 Ly（略）的趋势。9.WT小（略）液和脾脏中中性粒细（略）平最高(P<0.0（略）MCAO后第1天G（略）和脾脏中中性粒细胞（略）CAO后第1-5天（略）后升高,Ly6C+（略）6Clo抗炎单核细（略）dmd-/-小鼠在（略）Ly6C+单核细胞（略）MCAO后第3天G（略）胞无影响。MCAO（略）/-小鼠的中性粒细（略）.05)。11.腹（略）有效降低外周血中中（略）),对单核细胞无影（略）,MCAO后中性粒（略）中的中性粒细胞减少（略）D11b+细胞和L（略）统计学差异。12.（略）Gsdmd敲除(G（略）z2Cre)小鼠，（略）AO后3天,Gsd（略）Cre小鼠较对照小（略）(P<0.05),（略）。Gsdmdfl/（略）骨髓中GMP水平降（略）P和CMP无统计学（略）第3天Gsdmd-（略）+T细胞较WT小鼠（略）而脾脏中CD4+T（略）sdmd-/-小鼠（略）P<0.05),效（略）Th17减少(P<（略）AO后小鼠敲除Gs（略）噬细胞及树突状细胞（略）物阳性细胞水平较野（略）CAO后脾脏中Gs（略）+细胞中显著下调的（略）移、细胞迁移、调节（略）附分子结合活性、活（略）相关。qRT-PC（略）敲除的CD11b+（略）1b、H2-T24（略）表达水平显著下调(（略）/Th2细胞分化、（略）-I样受体信号通路（略）、造血细胞谱系和抗（略）d-/-CD11b（略）路。Gsdmd敲除（略）显着降低的前30个（略）过氧化物酶活性、炎（略）白产生以及B细胞增（略）-I样受体信号通路（略）杀伤细胞介导的细胞（略） B信号通路、B细（略）理和呈递是Gsdm（略）前30条差异通路。（略）flCD4Cre与（略）fl小鼠相比在MC（略）及脑中CD4+T、（略）+细胞的水平无差异（略）,MCAO后用GS（略）建的小鼠在mNSS（略）T骨髓重建的小鼠表（略）体积、更低的脑中继（略）水平较低(P<0.（略）dfl/flLyz（略）MCAO后第3天脾（略）无统计学差异，但初（略）胞、Th1及Th1（略）5),不影响B细胞（略）状态下，髓系细胞中（略）O后CD4+T细胞（略）论1.缺血性脑梗死（略）细胞焦亡信号在早期（略）介导的细胞焦亡通过（略）脑梗死后脑损伤。2（略）缺失可降低MCAO（略）性粒细胞比例。早期（略）)炎性白细胞的产生（略）蛋白。中性粒细胞固（略）液中中性粒细胞的产（略）通过调节骨髓造血在（略）发挥作用。3.髓系（略）缺失减弱细胞因子和（略）D4+T细胞在二级（略）1、Th17细胞的（略）导的神经炎症。

Applicati（略）: Backgro（略）ne enviro（略）e brain a（略）ic cerebr（略）on is for（略）interacti（略）al regula（略）y innate （略）e immune （略）e early s（略）hemia,art（略）sion lead（略） hypoxia （略）amic chan（略） inflamma（略）s immedia（略） in the b（略）.As the i（略）cade prog（略）g and dyi（略）lease"dan（略）"to activ（略）une syste（略）lated mol（略）erns are （略）portant s（略）nitiate t（略）ation of （略）y mediato（略）gnals act（略）e recepto（略）ern recog（略）ptors to （略）nate and （略）mune resp（略）heral inn（略）cells(e.g（略）ls,mononu（略）phages)an（略）immune ce（略）cells,T c（略）cruited t（略）mic hemis（略）rge numbe（略）ocytic fu（略）eutrophil（略）ing ische（略）issue and（略）els in th（略）rea decre（略）pressed h（略）of reacti（略）pecies,wh（略）ted ische（略）njury.The（略）T cells i（略）brain tis（略）nificantl（略） after is（略）bral infa（略）ice,and w（略）ed with p（略）ional pro（略）efore,the（略）tem is cl（略）ed to the（略）al mechan（略）emic cere（略）tion.Gasd（略）MD)protei（略）pyroptosi（略）important（略）e occurre（略） immune i（略） diseases（略）dies have（略） pyroptos（略）y involve（略）mune resp（略）ischemic （略）farction.（略）also know（略）matory ne（略） kind of （略）cell deat（略） on infla（略）pases and（略）d by infl（略）actions.I（略）icantly d（略）om apopto（略）rosis in （略）It is cha（略）by the fo（略）numerous （略）e cell me（略）ing to ce（略） and lysi（略）panied by（略）e of a la（略）of inflam（略）kines suc（略）eukin-1β(（略）L-18.Pyro（略）be involv（略）evelopmen（略）ic cerebr（略）on throug（略）ays.Inhib（略）roptosis （略）asible ne（略）ve strate（略）is relate（略）ory bodie（略）OD-like r（略）rmal prot（略）associate（略）,NLRP1)an（略） highly e（略） glial ce（略）rons.When（略）schemia-r（略）injury oc（略）activated（略）ry bodies（略）aspase-1 （略）pyroptosi（略）avating c（略）hemia-rep（略）jury.GSDM（略）s conside（略）he execut（略） of pyros（略）ges,neutr（略）ritic cel（略）cytes and（略） epitheli（略）l express（略）ry body c（略）nd GSDMD-（略）yrosis ca（略）present,s（略）yroptosis（略）c cerebra（略）n focus o（略）erve cell（略）nti-infla（略）hanism of（略） immunity（略）nclear.In（略） GSDMD ta（略）educe the（略）of cytoki（略） IL-1β,wh（略）mportant （略）he IL-1 f（略） a lympho（略）hat inter（略）eukocytes（略）cells.Act（略）T cells,s（略）of prolif（略）B cells,a（略）f neutrop（略）ion of en（略）rocoagula（略） and indu（略）dothelial（略）tigen are（略）iological（略）stics of （略） studies （略）that inhi（略）expressio（略）or reduci（略）etion of （略）nhibit th（略） of patho（略）ls and th（略）lopment a（略）ion of th（略）n neuroim（略）es.Howeve（略）of GSDMD （略）esponse i（略）cerebral （略）remains u（略）ctive:1.T（略）ion betwe（略）otein-med（略）tosis and（略） immunity（略）c cerebra（略）n was stu（略）d-type mi（略）el by dru（略）n assay,w（略）ting anal（略）fluoresce（略）tometry a（略）ical stai（略）effect of（略）eutrophil（略）hemic cer（略）ction and（略）d mechani（略）died by c（略）on assay （略）tometry i（略） Gsdmd kn（略）l and con（略）eloid cel（略）ckout mod（略）fect of G（略）n on CD4+（略）er ischem（略） infarcti（略）ied by us（略）rrow tran（略） and flow（略）in mice w（略）tic Gsdmd（略）onditione（略）ells or C（略）sdmd knoc（略）s:1.The e（略）f GSDMD,c（略）,IL-1β an（略）brain and（略）sues of W（略） detected（略）ession le（略）D protein（略） organs o（略）fter MCAO（略）roptosis （略）nocytes/m（略）in brain （略）ed,and th（略）yroptosis（略）rain was （略）The behav（略）athologic（略）of mice a（略）protein i（略） with dis（略）e observe（略）els of pe（略）mune cell（略） were com（略）en mice i（略）h disulfi（略）trol mice（略）ate the p（略）alue of n（略）evels for（略）ognosis o（略）nts.6.The（略）al change（略）tissue in（略）use MCAO （略）observed （略）he level （略）tion.7.Th（略）f neutrop（略）nocytes i（略）een,blood（略）arrow of （略）e observe（略）after MCA（略）s of neut（略） monocyte（略）ior brain（略）od and bo（略）f Gsdmd-/（略）T mice we（略）.8.The le（略）trophils,（略）nd bone m（略）nitor cel（略）MP)in blo（略） marrow w（略）d in the （略）of mice i（略）h anti-Ly（略） and cond（略）loid Gsdm（略）kout mice（略）ls of CD4（略）cluding p（略）lls,effec（略）,Th1 cell（略）cells)in （略）nd spleen（略）-and WT m（略）CAO were （略）.The leve（略）I molecul（略）positive （略）nonuclear（略） and dend（略） in splee（略）/-mice an（略）fter MCAO（略）red.11.Di（略）genes of （略） and CD4+（略）spleen of（略）d WT mice（略） were ana（略）A-Seq.The（略） of diffe（略）es was ve（略）RT-PCR.12（略）w transpl（略）periment （略）onal CD4+（略）ut of Gsd（略）e used to（略）e neurolo（略）ion,patho（略）nges and （略）rain infl（略） mice wit（略）expressio（略）arrow cel（略）ells comp（略）ontrol mi（略）hysiologi（略）of Gsdmd （略）ce and li（略）ontrol mi（略）pared,as （略） levels o（略）ls and su（略）pleen aft（略）ults:1.TT（略）and laser（略）sults sho（略）use MCAO （略）uccessful（略）ted.2.Wes（略）ng analys（略）hat the e（略）evels of （略）se-1/11 a（略） in brain（略） on the 3（略） MCAO wer（略）(P<0.05),（略）rched-dea（略）as activa（略）istochemi（略）in tissue（略）t GSDMD+c（略）ore in br（略）CAO than （略）ration gr（略）e 3 days （略）the expre（略） of GSDMD（略） liver,sp（略）dney of W（略）significa（略） than tha（略）stem and （略）rge numbe（略）cells or （略）ells clus（略）d CD31+en（略）ells.CD11（略）cyte/macr（略）death lev（略）n were si（略） increase（略）days afte（略）05).4.Wes（略）nalysis s（略）disulfide（略）tly decre（略）pression （略）32 kDa(P<（略）red with （略） group,di（略）duced the（略）neurobeha（略）ge(P<0.05（略）t volume(（略）CAO mice （略）s of trea（略）mproved t（略）ed distri（略）eurons in（略）al area a（略）nfarct ar（略）as the co（略）nissl bod（略）l edema.5（略） of neutr（略）locytes,m（略）classical（略）cells and（略）CD11c+exp（略） Class II（略）complex i（略） mice inj（略）disulfira（略）ased comp（略）hat of mi（略）n disulfi（略）,while pl（略）dendritic（略）lls,NK ce（略） CD8+cell（略）gnificant（略）Multivari（略）c regress（略）s showed （略）phils wer（略）ntly corr（略） adverse （略） AIS pati（略）onths(P<0（略）monocytes（略）nificant （略）.The ROC （略）d that th（略）riminatin（略）was neutr（略）dmd knock（略）re succes（略）tructed,a（略）ing showe（略）d-/-mice （略） nerve ce（略）ller cell（略）fewer inf（略）ells than（略）mice.ELIS（略）howed tha（略）of Gsdmd （略）ed in dec（略）entration（略）IL-6 and （略）ripheral （略）y 3 after（略）5).8.Neut（略） monocyte（略）ain of WT（略）ased on d（略）ached a p（略）3(P<0.05)（略） of Ly6Ch（略）mmatory m（略）ntinued t（略）on day 1-（略）O,while t（略）f anti-in（略）Ly6Clo mo（略） not chan（略）antly on （略） MCAO.In （略）e,neutrop（略）flammator（略）nocytes d（略）0.05),and（略）mmatory L（略）ytes incr（略）trophil a（略） levels i（略） spleen o（略）-5 days a（略）ere the h（略）ay 1(P<0.（略）d with WT（略）ophils in（略）spleen of（略）ce were r（略）ay 1 afte（略）n day 1-5（略）,neutroph（略） marrow o（略）ecreased （略）hen incre（略）onocytes （略）o decreas（略）o anti-in（略）monocytes（略）creased a（略）reased.Gs（略）inhibited（略）monocyte （略）y 1 after（略）5).The ab（略）DMD on da（略）CAO had n（略） neutroph（略）5 after M（略）portion o（略）l in Gsdm（略）s signifi（略）eased(P<0（略）raperiton（略）on of ant（略）body coul（略）ly reduce（略）s in peri（略）d(P<0.05)（略） effect o（略）.Compared（略）ontrol mi（略）ilia in b（略）ne marrow（略）hilic dep（略） after MC（略）eased(P<0（略）ere was n（略）al differ（略） changes （略）lls and L（略）es.12.Con（略）eloid cel（略）Gsdmdfl/f（略）ce were s（略） construc（略）d with co（略）3 days af（略）dmdfl/flL（略） showed n（略）in bone m（略）red with （略）e(P<0.05)（略）was no st（略）ifference（略）es.The le（略）in bone m（略）dmdfl/flL（略） was decr（略）5),and th（略）statistic（略）ce betwee（略）P.13.On t（略）fter MCAO（略）s in the （略）dmd-/-mic（略） than tho（略）ce(P<0.05（略） was no s（略）differenc（略）cells in （略）Naïve T c（略）sed in th（略） Gsdmd-/-（略）),while e（略）cells,Th1（略）Th17 decr（略）5).14.The（略）CH II mol（略）lex posit（略）n monocyt（略）ges and d（略）lls in sp（略）O mice af（略）nockout w（略）an that o（略） mice.15.（略）0 genes s（略）y down-re（略）Gsdmd kno（略）+cells in（略）er MCAO w（略）ted with （略）igration,（略）ion,produ（略）gulatory （略）inding ac（略）ell adhes（略）es,active（略）als,and m（略） generati（略）lts of RT（略）d that th（略）n levels （略）1b,H2-T24（略）cr2 in Gs（略）t CD11b+c（略）ignifican（略）gulated(P（略）Th2 cell （略）tion,TNF （略）athway,RI（略）r signali（略）Nod-like （略）gnaling p（略）topoietic（略）ge,and an（略）ssing and（略）on are th（略）fferentia（略）ys in Gsd（略）cells.The（略）es with s（略）y reduced（略） in CD4+T（略）kout by G（略）sociated （略）ve immune（略）eroxidase（略）nflammati（略）gen proce（略）oglobulin（略）,and regu（略） cell pro（略）RIG-I rec（略）ling path（略） immune d（略）atural ki（略）ediated c（略）,NF-kappa（略）g pathway（略）eptor sig（略）way,antig（略）ng,and pr（略）are the t（略）rential p（略）Gsdmd-/-C（略）16.Gsdmdf（略）showed no（略） in infar（略）nd levels（略）D8+T and （略） on day 3（略） compared（略）ol Gsdmdf（略）he result（略）arrow tra（略）n showed （略）ith GSDMD（略）ficient b（略）reconstru（略） MCAO per（略）er in mNS（略） cylinder（略）mice with（略）rrow reco（略）with smal（略） volume,l（略） of secon（略）ells and （略）y cells i（略）(P<0.05).（略）s no sign（略）ference i（略） of CD4+T（略）pleens of（略）Lyz2Cre m（略）d with co（略）on the 3 （略）MCAO,but （略）f B cells（略）ls was no（略）by the in（略）aïve T ce（略） decrease（略）ve T cell（略）h17 cells（略）der physi（略）nditions,（略）in in mye（略）had no ef（略） initiati（略）erentiati（略） cells af（略）nclusion:（略）hemic cer（略）ction,GSD（略）mediated （略）death sig（略）vated in （略）tage,and （略） GSDMD pr（略）ssion can（略）e neurolo（略）y and pat（略）rocess in（略）erebral i（略）.The loss（略）rotein ex（略）n reduce （略）of global（略）ammation （略）portion o（略）ls after （略）day 1 aft（略） infarcti（略）tory leuk（略）ction and（略）t depend （略）otein.Neu（略）rinsic GS（略）ntial for（略）tion and （略）eutrophil（略）arrow and（略）may play （略）he pathol（略）ess after（略）gulating （略） hematopo（略）ction.3.T（略）GSDMD pro（略）loid cell（略）he releas（略）nes and c（略）nhibits t（略）on of CD4（略） secondar（略）organs an（略）ferentiat（略）1 and Th1（略）s allevia（略）-mediated（略）mmation.

项目受资助省

河（略）