히스톤 H3K9 메칠화와 HP1에 의한 암진행의 후성유전학적 조절 규명 및 후성유전학적 저해제 개발
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최종목표:HP1과 히스톤 H3K9 메칠화에 의한 암발생 과정에서의 새로운 후성유전학적 조절기전 규명을 통한 신개념 암치료제의 새로운 타겟 제시 및 항암제 개발유전자 발현의 중요한 조절 단계인 전사(transcription)단계의 조절에 있어서 히스톤 메칠기 전달효소와 비히스톤 단백질인 HP1은 전사억제 과정뿐만 아니라 최근의 연구에 따르면 이 단백질도 또한 전사활성 과정에 관여한다고 밝여짐.그러나 HP1과 H3K9 메칠화가 질환의 발병기전에 어떠한 영향을 미칠 수 있는지에 대한 연구는 매우 미흡함.본 연구에서는 그 동안 HP1의 단편적 역할 위주로만 진행되어 왔던 연구의 결과들을 모두 통합해 보고 암의 후천적 발병 및 진행에서의 HP1과 H3K9 메칠화의 상관관계 연구를 통해 후성유전학적 조절기전과 생물학적 기능을 연구하여 암발생의 크로마틴 코드를 규명하고자 함.나아가 그 기전을 규명함으로써 암발생 및 암전이의 바이오마커와 암치료의 새로운 타겟을 제시하고 뿐만 아니라 그 타겟의 저해제를 개발하는 연구를 수행하여 이를 임상연구에 응용하고자 함.
1.1단계:HP1의 타겟 유전자 발굴 및 히스톤 메칠화 효소 억제제 스크리닝1)HP1,KTM1&KDM4 단백질 발현수준을 다양한 암세포와 암조직에서 비교 분석2)암세포에서 HP1&KDM4 overexpression 및 knockdown system(KD)구축3)HP1을 knockdown 후 microarray 분석을 통해 HP1 타겟 발암/암억제 유전자 발굴 4)High-throughput screening(HTS)에 이용할 수 있는 in vitro&in vivo assay 시스템 구축5)HTS을 이용하여 KMT1 혹은 KMD4 억제 유효물질 발굴2.2단계:HP1과 히스톤 H3K9 메칠화의 타겟 유전자 조절기전 확립1)HP1의 타겟 유전자 chromatin targeting을 유도하는 물질을 MudPIT 분석을 이용해 규명2)HP1과 H3K9 메칠화와의 상호작용을 통해 타겟유전자의 전사를 조절하는 전사 인자 규명3)HP1,KMT1&KDM4에 의한 타겟 유전자의 조절기전연구4)HP1 domain deletion mutant를 제작하여 타겟유전자 조절기전에서의 domain별 역할 규명 3.3단계:HP1에 의한 암화조절기전 확립 및 암치료제 표적으로서의 적합성 검증1)HP1 타겟유전자의 up/down-stream target을 규명하여 다양한 항암 표적 모색2)KDM4 혹은 HMT1 inhibitor 처리 후 암세포의 증식,전이 및 침윤 등의 기능변화 연구3)xenograft mouse model로 in vivo 효과 분석4)암화과정에서의 KMT1&KDM4,HP1의 통합적 기능 연구5)에피지놈 조절을 통한 신개념 항암제의 표적분자 및 바이오 마커 확보 및 함암제 제시
● HP1과 히스톤 H3K9 메칠기 전달효소와 분해효소에 의한 이원적 전사 조절기전에 대한 새로운 정보를 제공하므로써 HP1과 H3K9 메칠화 효소들의 암과의 관련성을 정확히 파악하는데 중요한 의 과학적 자료를 제시함.● Cancer genome 연구를 하여 암 치료를 위한 새로운 에피지놈 조절 기반의 암 진단마커,신약 타겟 등을 발굴하는 첨단기술이전 및 표적 항암치료 개발의 활성화 ● 암유발 핵심 유전자의 후성유전학적 조절을 타겟으로하는 신약개발 시스템을 제시하여 제약 및 바이오산업 활성화 ● 타 연구실 또는 다국적 제약회사와의 교류 및 공동 연구를 통해 실제 항암제 개발에 적용● 본 연구 과제의 성공적인 수행으로 에피지놈 조절 기반의 항암제 개발을 위한 타켓 물질 발굴 및 항암제 내성극복 매커니즘 기전을 밝혀,본 연구계획서에서 얻어지는 결과들을 국제적으로 저명한 학술지에 게재함으로서 우리나라 기초과학과 보건의료에 질적 향상에 기여● 약학전공 대학원 졸업생의 연구에 대한 동기 부여 및 신진 신약개발 연구 인력 양성