项目来源

国家自然科学基金(NSFC)

项目主持人

黄向炜

项目受资助机构

中国科学院分子细胞科学卓越创新中心

立项年度

2009

立项时间

未公开

项目编号

30901449

项目级别

国家级

研究期限

未知 / 未知

受资助金额

22.00万元

学科

医学科学-消化系统-肝损伤、修复与再生

学科代码

H-H03-H0310

基金类别

青年科学基金项目

关键词

肝纤维化 ; MMPs ; TIMPs ; SB转座子 ; Fah基因剔除小鼠 ; Liver fibrosis ; SB transposon ; Fah gene knock-out mice

参与者

何志颖；刘长城；李帅；胡晓；闵利花

参与机构

同济大学；中国医学科学院皮肤病医院（中国医学科学院皮肤病研究所）；中国科学院上海营养与健康研究所

项目标书摘要：肝纤维化是多种慢性肝病发展的必经阶段，发展一种有效的抗纤维化治疗方法具有重要的实际意义。细胞外基质(ECM)的沉积是肝纤维化发生发展的主要病理基础,ECM的过度沉积与基质金属蛋白酶家族(MMPs)和金属蛋白酶组织抑制因子(TIMPs)表达的平衡失调密切相关。通过调节MMPs/TIMPs的活性，促进已有基质的吸收，将成为治疗肝纤维化的有效策略。然而，应用病毒载体所伴随的安全性和非靶向表达等问题，严重制约着临床的实际应用。本课题应用新型SB转座子构建多种组合的MMPs/TIMPs非病毒表达载体，将其导入Fah基因剔除小鼠肝纤维化模型，调控MMPs/TIMPs在肝细胞中的表达活性，将有效克服病毒载体的缺陷和传统非病毒载体转染效率低的难题，从而解答通过调控肝实质细胞中MMPs/TIMPs的表达能否抑制甚至逆转肝纤维化的科学问题，并为其临床应用的基础研究建立可行的技术体系。

项目受资助省

上海市

项目结题报告(全文)

发展有效的抗纤维化方案在临床肝脏疾病治疗中具有重要意义。细胞外基质(ECM)沉积是肝纤维化发生发展的主要病理基础,ECM的过度沉积与基质金属蛋白酶家族(MMPs)和金属蛋白酶组织抑制因子(TIMPs)表达的平衡失调密切相关。通过调节MMPs/TIMPs的活性，促进已有基质的吸收，是治疗肝纤维化的有效策略。为了解决病毒载体应用的安全性和非靶向表达等问题，本课题应用新型SB转座子构建MMPs/TIMPs非病毒表达载体，将其导入Fah基因剔除小鼠肝纤维化模型，靶向调控MMPs/TIMPs在肝细胞中的表达活性，克服了病毒载体的缺陷和传统非病毒载体转染效率低的难题。同时，通过IVIS系统、RT-PCR、免疫组化、组织学、血清生化指标及肝功能的检测，本课题评价了靶向调控MMPs/TIMPs表达对肝纤维化的治疗作用。本课题的研究表明，通过调控肝细胞中MMPs/TIMPs的表达能有效缓解肝纤维化，其中MMP13 SB载体具有更好的应用价值。通过本课题的实施，还为MMPs/TIMPs的临床应用建立了可行的技术体系。